肺癌在国内外均是发病率和致死率最高的恶性肿瘤，在中国非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的80%~85%。靶向EGFR激活突变的酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗NSCLC患者效果显著。然而，大多数患者产生EGFR-TKIs获得性耐药，其中约50%的第一代TKIs患者中会发生EGFRT790M耐药突变。针对EGFRT790M开发的第三代EGFR-TKI，Osimertinib，可克服EGFRT790M介导的耐药性，但是很快就出现了新的EGFR获得性耐药突变，包括EGFRC797S 和EGFRL718Q等。因此，EGFR-TKI耐药成为目前NSCLC治疗的瓶颈。寻找耐药性NSCLC治疗的新靶点，解析EGFR耐药蛋白降解的新机制，对于肺癌治疗具有重大的理论指导和临床转化意义。

近日，四川大学生命科学学院肖智雄教授团队在Nature Communications在线发表了题为“FBXL2 counteracts Grp94 to destabilize EGFR and inhibit EGFR-driven NSCLC growth”的研究论文，揭示了EGFR耐药突变蛋白降解的新机制，并提出靶向EGFR降解可能是治疗耐药性NSCLC的新策略。

EGFR.蛋白的经典降解途径是通过E3泛素连接酶c-Cbl所介导的单泛素化溶酶体途径降解，此过程依赖于EGF诱导。在本研究中，该团队发现EGFR的不依赖于EGF的蛋白酶体降解在维持EGFR蛋白稳态中起到关键调控作用。该团队原创性地发现F-box蛋白FBXL2是EGFR的新的E3泛素连接酶，可促进EGFR的多泛素化蛋白酶体途径的降解，从而抑制EGFR驱动的非小细胞肺癌的生长。重要的是，FBXL2还可高效靶向EGFR耐药突变蛋白的降解，包括EGFRT790M和Osimertinib耐药突变蛋白（EGFRT790M/C797S，EGFRL718Q）。进一步，该团队利用转基因小鼠表明激活FBXL2可显著克服NSCLC的EGFR-TKIs耐药性，表明E3泛素连接酶FBXL2可能是治疗耐药性NSCLC的新靶点。

该团队通过药物虚拟筛选平台，发现并验证了临床应用小分子药物Nebivolol可通过抑制FBXO3与FBXL2结合，促进FBXL2蛋白的稳定性，从而抑制EGFR驱动的NSCLC的生长以及克服NSCLC的Osimertinib耐药性。此外，该研究还揭示了葡萄糖调节蛋白94 （Grp94）和FBXL2可协同调控EGFR蛋白的稳态。进一步研究表明，抑制Grp94可显著增强Nebivolol介导的EGFR蛋白降解并显著提升其抑制耐药NSCLC生长的功能。综上所述，该团队的研究揭示了FBXL2/Grp94-EGFR这一新的信号通路在NSCLC发展中的关键作用，并提出了靶向EGFR降解是治疗EGFR-TKI耐药性NSCLC的新策略。

四川大学生命科学学院助理研究员牛孟孟博士为该论文的第一作者，四川大学生命科学学院肖智雄教授和曹洋副教授为共同通讯作者。四川大学生命科学学院李中瀚教授、易勇副研究员、杨健助理研究员和陈虎助理研究员，以及四川大学生物治疗国家重点实验室戚世乾教授、欧阳亮教授和董飚教授参与了这项研究。该项研究获得了国家自然科学基金和国家重点研发计划项目的资助。相应的药物新用途已申报国家发明专利（申请号：2021107212769；2021107212788；2021107213140）。

全文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-26222-x

DOI: 10.1038/s41467-021-26222-x