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四川大学生命科学学院肖智雄教授团队最新研究成果在PNAS发表揭示肿瘤转移新机制
作者: 佚名 -- 发布时间:2017/5/11

临床研究表明大多数癌症患者并非死于原发性癌症而是死于癌症的转移。因此癌症转移是癌症治疗中的难题。导致癌症转移的信号众多,但其关键作用靶点及具体作用机制尚不完全清楚。53日,肖智雄教授在美国科学学院院报

PNAS)上在线发表了题为“DNp63α is a common inhibitory target in

oncogenic PI3K/Ras/Her2-induced cell motility and tumor metastasis”的研究论文,揭示了PI3K/Ras/Her2三大关键癌信号通路通过抑制p53家族成员p63而促进肿瘤细胞的迁移和肿瘤的转移,本文第一单位为四川大学生命科学学院。论文链接:http://www.pnas.org/content/early/2017/05/02/1617816114

 

抗肿瘤蛋白p53家族成员p63有两大类蛋白亚型:一类是具有与p53蛋白的同源的反式激活域的TAp63;另一类是N端截短的仍具有转录活性的DNp63亚型。在C端由于选择性外显子剪切,产生αβγδε等多种亚型。p63蛋白特异表达在上皮细胞中,其表达的主要亚型是DNp63a。已有研究表明DNp63acell adhesion program的重要调控因子,其表达下调与肿瘤迁移密切相关。

 

原癌信号通路(包括PI3KRas Her2)的异常激活与肿瘤发生发展密切相关。编码PI3K催化亚基p110a基因(PI3KCAH1047R点突变和RAS基因的G12V突变常发生在多种肿瘤中,导致PI3KRas信号通路异常激活。p110aH1047RRasG12V通过激活AKT,促进FOXO3a蛋白磷酸化并出核,导致FOXO3a的转录活性降低,从而抑制其下游靶基因DNp63a的转录表达,最终使DNp63a下游的靶基因E-cadherinDesmoplakinPar3等蛋白水平显著下调,细胞迁移能力增强(下图)。另外,除了PI3KRas两大癌信号通路以外,另一条重要的癌信号通路Her2的激活也通过抑制DNp63a表达而促进肿瘤转移。动物肿瘤转移模型证明补救DNp63a表达可显著抑制p110aH1047RRasG12VHer2诱导的肿瘤转移。临床TCGA数据分析表明侵袭性肺癌中KRASG12V、侵袭性乳腺癌中PI3KCAH1047RHer2过表达与p63的表达下调显著相关;临床样品分析发现

p-FOXO3ap63的表达呈负相关。因此,DNp63a癌基因KRASPI3KCA热点突变及Her2信号通路的共同作用靶点,在肿瘤转移中起重要作用。这一发现有助于进一步阐明癌症转移的机制,为临床治疗提供新的靶标。

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癌信号通过抑制DNp63a表达促进肿瘤转移

 


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