外胚间质谱系在哺乳动物头部形成中发挥关键作用，不仅是牙齿的祖细胞谱系，也生成大部分颅面骨骼、颅缝以及多样化的结缔组织。然而该谱系如何从胚胎干细胞（ESCs）中被精确诱导，其中的关键分子驱动机制仍未明确。DLX（Distal-less homeobox）基因家族在颅面发育中高度保守，参与调控外胚间质谱系的模式化和分化，但其是否能够直接驱动ESCs向该谱系命运分化，以及相关的核内调控机制尚不清楚。

2026年1月14日，四川大学李中瀚教授团队与上海交通大学医学院附属第九人民医院段余峰主治医师、四川大学华西医院杨浩研究员和陈静研究员在《Science Advances》联合发表题为“DLX2 acts as a pioneer factor and drives Msx1+ ectomesenchyme formation from embryonic stem cells”的重要研究成果。该研究综合运用靶向转录因子筛选、单细胞转录组测序、多组学整合分析及功能验证等前沿技术，首次鉴定转录因子DLX2作为关键调控因子高效诱导小鼠ESCs向Msx1+外胚间质谱系分化，并系统揭示其分子机制。

该研究利用Msx1-tdTomato报告小鼠胚胎干细胞系，经Doxycycline诱导的转录因子筛选发现，DLX2过表达显著促进Msx1+细胞的产生，并激活Dlx1、Lhx8、Foxf1、Barx1等颅面发育关键基因。这些Msx1+前体细胞表达经典颅面间质标志，在体内/外均展现出强大的成骨成软骨分化潜力，并在下颌骨缺损模型中支持颅面组织再生。机制研究表明，DLX2通过其38个氨基酸的同源域基序与LAP2α形成复合体，并与核小体相互作用，从而促进染色质重塑并激活促颅面外胚间质谱系的基因调控网络。破坏DLX2-LAP2α相互作用或沉默Dlx2下游靶基因，则会显著抑制该谱系分化。单细胞转录组测序进一步描绘出DLX2诱导的细胞分化轨迹，确立了其在外胚间质谱系定向中的先锋作用。通过CUT&Tag和RNA-seq整合分析，鉴定出包括Dlx6、Hmga2、Msx2和Gata4等关键靶基因在内的下游调控网络。此外，该研究在斑马鱼模型中验证了dlx2a激活外胚间质相关基因并显著影响颅面发育表型，进一步证明了Dlx2的进化保守功能。 

综上，该研究通过体外诱导与体内验证相结合，系统阐明了DLX2作为先锋因子在外胚间质谱系定向分化中的核心作用，不仅为颅面发育和牙齿器官的细胞起源提供了新见解，更为干细胞工程和颅面再生疗法奠定基础。

在该研究中，四川大学生命科学学院博士生张梓薇、许智恒和已毕业学生胡红，以及四川大学华西医院硕士生李瑶为论文的共同第一作者，四川大学生命科学学院李中瀚教授，四川大学华西医院杨浩研究员、陈静研究员，以及上海交通大学医学院附属第九人民医院段余峰主治医师作为该论文的共同通讯作者。同时，该项研究得到了国家自然基金委、科技部重点研发计划、四川省科技厅项目等的资助。

原文链接：

https://doi.org/10.1126/sciadv.aea0685